Un sérieux obstacle pour la technologie CRISPR : Deux études révèlent que les cellules éditées pourraient causer le cancer

L’édition des génomes des cellules avec CRISPR-Cas9 pourrait augmenter le risque que les cellules modifiées, destinées à traiter la maladie, déclenchera un cancer, deux études publiées le mois de juin 2018 avertissent – un changement de jeu potentiel pour les entreprises développant des thérapies basées sur CRISPR.

Dans les études publiées dans la revue Nature Medicine, les scientifiques ont découvert que les cellules dont les génomes sont édités avec succès par CRISPR-Cas9 ont le potentiel de semer des tumeurs à l’intérieur d’un patient. Selon des chercheurs de l’Institut Karolinska de Suède et, séparément, de Novartis, cela pourrait faire de certaines cellules du CRISPR des bombes à retardement.

Le CRISPR a déjà esquivé deux balles potentiellement mortelles – une allégation de 2017 selon laquelle il cause un nombre élevé d’effets hors cible a été retirée en mars 2018, et un rapport sur l’immunité humaine à Cas9 a été largement ignoré comme étant solvable. Mais les experts prennent au sérieux la découverte du risque de cancer.

Le PDG de CRISPR Therapeutics, Sam Kulkarni, a déclaré à STAT que les résultats sont « plausibles ». Bien qu’ils ne s’appliquent probablement qu’à l’une des façons dont le CRISPR édite les génomes (en remplaçant l’ADN pathogène par des versions saines) et non à l’autre (en excisant simplement l’ADN), il a déclaré : « c’est quelque chose à laquelle nous devons prêter attention, surtout à mesure que le CRISPR s’étend à d’autres maladies. Nous devons faire le travail et nous assurer que les cellules éditées qui sont retournées aux patients ne deviennent pas cancéreuses. »

Un autre éminent scientifique du CRISPR, qui a demandé à ne pas être nommé en raison de sa participation dans des entreprises d’édition de génome, a qualifié les nouvelles données de « plutôt frappantes » et s’est dit préoccupé par le fait qu’une faille fatale potentielle dans certaines utilisations du CRISPR avait été « manquée ».

D’autre part, le document de Novartis est disponible sous forme préliminaire depuis l’été de 2017, et les experts du CRISPR « n’ont pas paniqué », a déclaré Erik Sontheimer de la faculté de médecine de l’Université du Massachusetts, dont les recherches du CRISPR portent sur les nouvelles enzymes et les effets secondaires. « C’est quelque chose qui mérite qu’on y prête attention, mais je ne pense pas qu’il s’agisse d’une rupture d’accord » pour les thérapies CRISPR.

Les groupes Karolinska et Novartis ont testé CRISPR sur différents types de cellules humaines – cellules rétiniennes et cellules souches pluripotentes, respectivement. Mais ils ont trouvé essentiellement le même phénomène. Le CRISPR-Cas9 standard fonctionne en coupant les deux brins de la double hélice de l’ADN. Cette blessure fait qu’une cellule active un kit de premiers soins biochimique orchestré par un gène appelé p53, qui soit détruit l’ADN, soit fait l’autodestruction de la cellule.

Quelle que soit l’action de p53, la conséquence est la même : CRISPR ne fonctionne pas, soit parce que la modification du génome est suturée, soit parce que la cellule est morte. (L’équipe de Novartis a calculé que p53 réduit de dix-sept fois l’efficacité du CRISPR dans les cellules souches pluripotentes. Ça pourrait expliquer quelque chose qu’on a trouvé encore et encore : Le CRISPR est terriblement inefficace, avec seulement une petite minorité de cellules dans lesquelles le CRISPR est introduit, généralement par un virus, et dont les génomes sont édités comme prévu.

« Nous avons constaté que la coupure du génome avec CRISPR-Cas9 induit l’activation de … p53 », a déclaré Emma Haapaniemi, l’auteur principal de l’étude Karolinska. Cela « rend le montage beaucoup plus difficile ».

L’envers de la médaille de p53 qui répare les éditions CRISPR, ou qui tue les cellules qui ont accepté les modifications, est que les cellules qui survivent avec les modifications le font précisément parce qu’elles ont un p53 dysfonctionnel et n’ont donc pas ce mécanisme « répare-ou-tue ».

yogaesoteric
24 février 2019