Microbiomul și cancerul

Numărul de microorganisme care trăiesc în noi este de 1,3 ori mai mare decât cel al celulelor trupului nostru, reprezentând aproximativ 2 kilograme din greutatea trupească și însumând peste 1.500 de specii de bacterii. Numărul de gene bacteriene se pare că este de 100 de ori mai mare decât numărul propriilor noastre gene umane! Cei mai mulți dintre noi credem însă că toate aceste microorganisme (bacterii, virusuri și fungi) sunt niște musafiri nepoftiți în trupul nostru, pe care ar fi necesar să-i ținem la distanță cu orice preț, prin antibiotice, dezinfectanți, săpunuri și detergenți. Dar, în realitate, ele au un rol esențial în nutriția, imunitatea și metabolismul organismului, fiind instrumente importante, fără de care nu putem supraviețui.

În condiții normale, aceste microorganisme produc toți nutrienții esențiali și vitaminele pentru apărarea organismului, primesc semnale de la organism despre starea de foame sau de sațietate, ne protejează împotriva bacteriilor dăunătoare, antrenează și susțin sistemul imunitar, inhibă colonizarea agenților patogeni, metabolizează medicamentele și nutrienții. Celulele imune (macrofagele, fagocitele și celulele dendritice) sunt strâns legate de microbiomul intestinal și metaboliții săi, având roluri-cheie în menținerea homeostaziei intestinale și recunoașterea bacteriilor patogene.

Ce înseamnă însă un microbiom sănătos? Nu există un microbiom „ideal”, cu o compoziție standard, valabilă pentru toți, ci ceea ce este „ideal” diferă de la un organism la altul, în funcție de circumstanțele și de istoricul medical al fiecăruia. Cert este că un microbiom cu o diversitate bacteriană redusă este cauza unei game întregi de afecțiuni, printre care cele mai frecvente sunt obezitatea, bolile cardiovasculare, bolile autoimune și tulburările neurologice, sugerând o relație directă între diversitatea microbiomului intestinal și funcțiile organismului. În genere, cauza cea mai frecventă a sărăcirii și îmbolnăvirii microbiomului, culminând cu disbioza intestinală, este dieta occidentală bogată în grăsimi și alimente ultraprocesate sau tratate cu pesticide și ierbicide (dintre care foarte toxic este glifosatul), dar și stresul cronic la care ne obligă stilul de viață modern sau consumul excesiv de antibiotice, care par să genereze modificări nefavorabile ale microbiotei intestinale chiar și la tinerii sănătoși[1]. Aceste modificări pot disloca bacteriile, alterându-le funcția și făcându-le să devină agenți patogeni.

Microbiomul și cancerul

Cercetările din ultimele decenii au semnalat că există o interdependență între sănătatea microbiomului intestinal și apariția cancerului[2]. Afectarea microbiotei intestinale poate duce la diferite tipuri de predispoziție la cancer[3], deoarece anumite bacterii și metaboliții lor nu numai că favorizează dezvoltarea cancerului, ci pot chiar deturna dinamica farmaceutică a medicamentelor anticancerigene, făcându-le ineficiente[4]. Când echilibrul microbiotei intestinale este perturbat (intestin permeabil sau chiar disbioză intestinală), bacteriile comensuale pot invada mucoasa intestinală și țesuturile din jur, provocând inflamație. La rândul ei, inflamația cronică poate fi un motor în dezvoltarea tumorilor. Pe măsură ce procesul de inflamație favorizează dezvoltarea tumorii, aceasta accelerează invazia celulelor tumorale și, în cele din urmă, apar metastaze. În special atunci când disbioza apare în tractul gastro-intestinal, poate favoriza dezvoltarea tumorilor benigne sau maligne[5], pentru că flora intestinală pătrunde adânc în țesuturile trupului, provocând tumorigeneza.

S-a constatat că anumite specii bacteriene, în anumite circumstanțe nefavorabile, generează tumorigeneza[6]. De exemplu, infectarea cu bacteria Helicobacter pylori stimulează excesiv răspunsurile imune și inflamația cronică care poate determina, în final, apariția cancerului gastric. Anumite gene ale acestei bacterii dereglează homeostazia normală a celulelor sau a țesuturilor, determinând acumularea unui nivel ridicat de citokine și alte molecule semnalizatoare care cauzează cancer persoanelor infectate cu Helicobacter pylori. Aceeași bacterie poate provoca și cancerul esofagian. De asemenea, microbiota intestinului gros joacă un rol critic în dezvoltarea cancerului colorectal prin producerea de agenți cancerigeni, co-carcinogeni și pro-carcinogeni[7]. Numeroase studii au arătat că o serie de specii bacteriene sunt implicate în carcinogeneza colorectală, printre care se numără Bacteroides fragilis, Clostridium septicum, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Fusobacterium spp., Helicobacter pylori și Streptococcus bovis. Fenomenul apare, de regulă, la persoanele cu un număr redus de bacterii producătoare de butirat din microbiota intestinală, care să poată contracara acțiunea nocivă a acestor bacterii.

Ratele de incidență a cancerului colorectal – al treilea cancer cel mai frecvent la ambele sexe – au crescut la persoanele sub 50 de ani, fapt explicabil prin consumul de alcool, tutun, obezitate, diabet și sedentarism. Studiul European Prospective Investigation in Cancer and Nutrition[8] din 2016 confirmă faptul că o dietă bogată în alimente procesate, grăsimi animale și carne roșie, asociată cu un aport scăzut de fibre și fructe reprezintă un important factor de risc pentru dezvoltarea cancerului colorectal. Constatările clinice sugerează că modificările microbiene pot apărea foarte devreme în patogeneza cancerului colorectal, motiv pentru care investigațiile de microbiom pot avea un rol hotărâtor în stabilirea diagnosticului și succesul terapiei. Printre aceste investigații, foarte utile sunt cele de Profil de bază microbiom, Profil extins microbiom, dar și Profilul de permeabilitate intestinală și cel de Detecție precoce a carcinomului colorectal.

Cancerul mamar rămâne principala cauză de deces prin cancer în rândul femeilor, cu aproximativ 95.000 decese în 2020 la nivel global. Cercetările clinice sugerează că microbiota sau metaboliții ei pot reprezenta forța motrice în dezvoltarea carcinogenezei mamare. De exemplu, s-a constatat că bacteria Methylobacterium radiotolerans este prezentă din abundență în țesuturile tumorale mamare[9]. Alte cercetări au arătat că obezitatea ar putea avea o legătură cu o microbiotă intestinală afectată, care are un rol hotărâtor și în cancerele hepatice. Astfel, mai ales în condiții de obezitate, joncțiunile din epiteliu sunt deteriorate, iar bacteriile comensuale au șanse să pătrundă în sistemul circulator al sângelui, provocând infecții sistemice[10]. Alterarea microbiotei intestinale poate induce astfel mai multe boli hepatice, cum ar fi: ciroza, steatohepatita non-alcoolică, boala hepatică grasă alcoolică și nealcoolică, cancerul hepatic.

Cancerul ovarian este cel mai letal dintre toate cancerele ginecologice la nivel global. În 2018, a fost principala cauză de mortalitate în afecțiunile ginecologice maligne, cu 0,29 milioane de cazuri și 0,18 milioane de decese la nivel mondial. Tratamentul chimioterapeutic, inclusiv regimurile de cisplatină (datorită activității asemănătoare antibioticelor) și alte medicamente chimioterapeutice disponibile sunt citotoxice, provocând mucozită gastro-intestinală și perturbând populația microbiană comensuală din intestin. Modificările microbiotei intestinale, în special o scădere a bacteriilor Firmicutes, au fost legate de efectele adverse ale cisplatinei, cum ar fi pierderea în greutate și insuficiența cardiacă.

Cancerul bucal (oral) este cauzat de o combinație de factori, incluzând obiceiuri alimentare nesănătoase, cum ar fi fumatul, igiena orală deficitară și consumul excesiv de alcool. S-a constatat că infecțiile microbiene (bacteriene, fungice și virale) joacă un rol-cheie în dezvoltarea cancerului bucal. Infecția microbiană a mucoasei bucale poate genera producția de citokine proinflamatorii crescute, care provoacă în continuare inflamația. De exemplu, C. albicans induce geneza cancerului prin mai multe mecanisme, inclusiv prin activarea inflamației și inducerea răspunsului Th-17.

Cancerul de col uterin este a patra cauză de mortalitate prin cancer la femei la nivel global, precum și cea mai frecventă cauză de tumori ginecologice în țările în curs de dezvoltare. Peste jumătate de milion de noi cazuri de cancer de col uterin sunt diagnosticate în fiecare an, cu peste 270.000 de decese. Un studiu recent a investigat diferența dintre bacteriile intestinale la pacienții cu cancer de col uterin în comparație cu martorii sănătoși, prin analiza de secvențiere a ARNr 16S[11]. Au fost investigate opt paciente cu cancer de col uterin și profilurile de microbiom a cinci persoane sănătoase din ADN-ul fecal. S-a constatat că proteobacteriile au fost semnificativ mai numeroase la grupul de cancer de col uterin, precum și abundența a șapte genuri de bacterii, cuprinzând Escherichia-Shigella, Roseburia, Pseudomonas, Lachnoclostridium, Lachnospiraceae_UCG-004, Dorea și Succinivibrio. Se pare că Proteobacteria și Parabacteroids, Escherichia_Shigella și Roseburia pot fi biomarkeri ai cancerului de col uterin[12].

Cum se reface microbiomul?

Adecvarea dietei este cel mai simplu și mai neinvaziv mijloc prin care microbiomul intestinal poate fi ameliorat. Din păcate, intervențiile nutriționale nu sunt încă suficient valorificate la pacienții cu cancer. Până nu demult, dietele pacienților se concentrau în mare parte pe aportul caloric mai degrabă decât pe compoziția dietei, dar această abordare s-a dovedit ineficientă. Cercetarea de ultimă oră indică faptul că în realitate compoziția microbiomului intestinal contează mult mai mult în oncologie decât s-a crezut până în prezent. Și, cu toate că nu există o soluție unică pentru a realiza și menține un ecosistem microbian echilibrat, cert este că diversitatea dietei, în special în ceea ce privește plantele (fructe, legume, nuci, semințe și cereale), consumul de alimente integrale și evitarea atât a produselor procesate, cât și a consumului de carne, reprezintă componentele esențiale ale unei diete „prietenoase” cu microbiomul intestinal.

Intervențiile dietetice au avantajul de a fi sigure, rentabile și ușor accesibile. O îmbunătățire a dietei poate modifica compoziția microbiomului intestinal, cu dovezi care arată modificări microbiene semnificative în decurs de numai 5 zile de la începerea intervențiilor dietetice. De altfel, tot ceea ce ingerăm are potențialul de a modifica compoziția microbiomului nostru, dar ne vom concentra pe fibre alimentare, prebiotice și probiotice, polifenoli, alimente fermentate, și vom evita consumul de carne, îndulcitori și conservanți.

Atunci când microbiota intestinală este foarte afectată, pacientul suferind deja de disbioză intestinală, se poate recurge la o măsură terapeutică mai radicală, anume transplantul de materii fecale (FMT) prin care, practic, microbiomul bolnavului este repopulat cu microbiotă fecală de la un om sănătos. Această terapie s-a dovedit deosebit de eficientă clinic împotriva infecției cu Clostridium difficile, fiind recomandată în tratamentul acestei infecții recurente sau refractare. În ultimii ani însă a crescut interesul pentru utilizarea acestei terapii în tratarea cancerului.[13] Cert este că refacerea microbiotei intestinale este esențială în gestionarea cancerului, dar și în confruntarea eficientă cu diferitele complicații generate de tratamentele oncologice, dat fiind că îmbunătățește metabolismul acidului biliar și eficientizează imunoterapia.

Așadar, o dietă echilibrată și diversă, bogată în fibre și alimente fermentate, dar și un mod de viață în care mișcarea și natura să fie prezente, evitarea excesului de antibiotice, dar și a stresului zilnic, adesea inutil, ne pot feri de boli grave, inclusiv de cancer.

Bibliografie

[1] Y. Wan, F. Wang, J. Yuan, J. Li, D. Jiang, J. Zhang, H. Li, R. Wang, J. Tang, T. Huang, J. Zheng, A.J. Sinclair, J. Mann, D. Li, Effects of dietary fat on gut mi- crobiota and faecal metabolites, and their relationship with cardiometabolic risk factors: a 6-month randomised controlled-feeding trial, Gut 68 (2019) 1417–1429, doi: 10.1136/gutjnl-2018-317609.

[2] W. Chen, F. Liu, Z. Ling, X. Tong, C. Xiang, Human intestinal lumen and mucosa- associated microbiota in patients with colorectal cancer, PLoS ONE 7 (2012) e39743, doi: 10.1371/journal.pone.0039743. N. Wu, X. Yang, R. Zhang, J. Li, X. Xiao, Y. Hu, Y. Chen, F. Yang, N. Lu, Z. Wang, C. Luan, Y. Liu, B. Wang, C. Xiang, Y. Wang, F. Zhao, G.F. Gao, S. Wang, L. Li, H. Zhang, B. Zhu, Dysbiosis signature of fecal microbiota in colorectal cancer patients, Microb. Ecol. 66 (2013) 462–470, doi: 10.1007/s00248-013-0245-9.

[3] E. Doorakkers, J. Lagergren, L. Engstrand, N. Brusselaers, Eradication of Helicobac- ter pylori and gastric cancer: a systematic review and meta-analysis of cohort studies, JNCI J. Natl. Cancer Inst. 108 (2016) djw132, doi: 10.1093/jnci/djw132.

[4] C. Meng, C. Bai, T.D. Brown, L.E. Hood, Q. Tian, Human gut microbiota and gastrointestinal cancer, Genom. Proteom. Bioinform. 16 (2018) 33–49, doi: 10.1016/j.gpb.2017.06.002.

[5] S. Vivarelli, R. Salemi, S. Candido, L. Falzone, M. Santagati, S. Stefani, F. Torino, G.L. Banna, G. Tonini, M. Libra, Gut microbiota and cancer: from pathogenesis to therapy, Cancers 11 (2019) 38, doi: 10.3390/cancers11010038.

[6] D. Chen, D. Jin, S. Huang, J. Wu, M. Xu, T. Liu, W. Dong, X. Liu, S. Wang, W. Zhong, Y. Liu, R. Jiang, M. Piao, B. Wang, H. Cao, Clostridium butyricum, a butyrate-producing probiotic, inhibits intestinal tumor development through modulating Wnt signaling and gut microbiota, Cancer Lett. 469 (2020) 456–467, doi: 10.1016/j.canlet.2019.11.019.

[7] C. Meng, C. Bai, T.D. Brown, L.E. Hood, Q. Tian, Human gut microbiota and gastrointestinal cancer, Genom. Proteom. Bioinform. 16 (2018) 33–49, doi: 10.1016/j.gpb.2017.06.002. F. Guarner, J.R. Malagelada, Gut flora in health and disease, Lancet 361 (2003) 512–519, doi: 10.1016/S0140-6736(03)12489-0 .

[8] Zamora-Ros, R., Knaze, V., Rothwell, J.A. et al. Dietary polyphenol intake in Europe: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. Eur J Nutr 55, 1359–1375 (2016). C. Xuan, J.M. Shamonki, A. Chung, M.L. DiNome, M. Chung, P.A. Sieling, D.J. Lee, Microbial dysbiosis is associated with human breast cancer, PLoS ONE 9 (2014) e83744, doi: 10.1371/journal.pone.0083744. doi.org/10.1007/s00394-015-0950-x

[9] C. Xuan, J.M. Shamonki, A. Chung, M.L. DiNome, M. Chung, P.A. Sieling, D.J. Lee, Microbial dysbiosis is associated with human breast cancer, PLoS ONE 9 (2014) e83744, doi: 10.1371/journal.pone.0083744.

[10] C. Meng, C. Bai, T.D. Brown, L.E. Hood, Q. Tian, Human gut microbiota and gastrointestinal cancer, Genom. Proteom. Bioinform. 16 (2018) 33–49, doi: 10.1016/j.gpb.2017.06.002. S. Yoshimoto, T.M. Loo, K. Atarashi, H. Kanda, S. Sato, S. Oyadomari, Y. Iwakura, K. Oshima, H. Morita, M. Hattori, K. Honda, Y. Ishikawa, E. Hara, N. Ohtani, Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome, Nature 499 (2013) 97–101, doi: 10.1038/nature12347.

[11] Z. Wang, Q. Wang, J. Zhao, L. Gong, Y. Zhang, X. Wang, Z. Yuan, Altered diversity and composition of the gut microbiome in patients with cervical cancer, AMB Expr. 9 (2019) 40, doi: 10.1186/s13568-019-0763-z.

[12] Z. Wang, Q. Wang, J. Zhao, L. Gong, Y. Zhang, X. Wang, Z. Yuan, Altered diversity and composition of the gut microbiome in patients with cervical cancer, AMB Expr. 9 (2019) 40, doi: 10.1186/s13568-019-0763-z.

[13] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.32003

Citiți și:
Bacteriile cele bune din intestinul nostru ne controlează genele
Toţi pacienţii cu cancer au un pH prea acid! Câteva sugestii pentru echilibrarea pH-ului
5 alimente minune care conţin probiotice, bacteriile care ne protejează sistemul imunitar!

 

yogaesoteric
8 octombrie 2022