Proiectarea vaccinului anti covid-19: fața lui Janus a îmbunătățirii imunității

Cercetările anterioare cu privire la vaccinuri împotriva coronavirusurilor care provoacă sindrom respirator acut sever (SARS-CoV) au identificat imunopatologia celulară și îmbunătățirea dependentă de anticorpi ca fiind posibile probleme de siguranță. Discutăm implicațiile acestor descoperiri pentru dezvoltarea vaccinului împotriva covid-19 și abordarea noastră de a optimiza siguranța și eficacitatea.

Vaccinurile experimentale împotriva covid-19 cuprind atât tehnologii inovatoare, cât și tehnologii tradiționale, variind de la acizi nucleici ambalați și vectori de virus până la proteine recombinante împreună cu adjuvanți. Proiectarea acestor vaccinuri se bazează pe datele de imunologie umană colectate începând din 2003, când coronavirusul sindromului respirator acut sever (SARS-CoV) a apărut pentru prima dată în sudul Chinei, împreună cu aproape două decenii de studii efectuate pe animale și modele in vitro.

Studiile relevante asupra populației umane includ evaluarea anticorpilor persistenți împotriva SARS-CoV la pacienții recuperați, în special a anticorpilor umani direcționați împotriva proteinei SARS-CoV spike (S) și a domeniului său de receptori de legare (RBD), componenta necesară pentru legarea virusului la singurul său receptor cunoscut de intrare în celula gazdă, receptorul pentru enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2). Deoarece plasma transferată de la pacienții care s-au recuperat după SARS-CoV poate reduce mortalitatea, mulți cercetători urmăresc proteina S sau RBD ca ținte ale vaccinului. Într-adevăr, studiile efectuate pe o gamă largă de animale, inclusiv șoareci transgenici care exprimă ACE2 uman, dihori și primate neumane, confirmă faptul că astfel de vaccinuri conferă imunitate împotriva infecțiilor provocate de SARS-CoV.

(…) Deși este esențial să producem vaccinurile anti covid-19 la timp pentru a le utiliza pentru stoparea pandemiei actuale, este necesar să recunoaștem, de asemenea, că există potențiale probleme de siguranță ale acestora. Deși două studii clinice de fază I efectuate anterior pentru vaccinurile SARS nu au dezvăluit probleme timpurii de siguranță, există preocupări bazate fie pe observațiile făcute in vitro, fie pe experimente în care animalele au primit vaccinuri SARS-CoV. Mai exact, aceste studii identifică două potențiale semnale de alarmă la animalele imunizate: imunopatologia celulară și îmbunătățirea dependentă de anticorpi (IDA). Aici, rezumăm această față duală sau „a lui Janus” a îmbunătățirii imunității și oferim punctul nostru de vedere cu privire la modul în care aceasta oferă repere pentru proiectarea vaccinului covid-19.

Imunopatologie celulară

În timpul testării timpurii a primelor vaccinuri SARS-CoV experimentale, după imunizare și infecții cu provocare virală, unele animale experimentale au dezvoltat histopatologie pulmonară sau hepatică, caracterizată prin infiltrare semnificativă a țesuturilor cu limfocite, monocite și eozinofile.

O predominanță a eozinofilelor legată de imunopatologia țesuturilor a determinat îngrijorarea că răspunsurile imune de tip T helper 2 (TH2) ar putea fi responsabile, uneori direcționate către expresia indusă de virus a proteinei nucleocapsidei (N) SARS. Cu toate acestea, analiza noastră aprofundată a literaturii de specialitate sugerează că răspunsurile TH17 pot direcționa aceste răspunsuri celulare, după imunizarea cu virusuri inactivate și vaccinuri livrate în vectori de virus și alte elemente cheie.

În parte, aceste dovezi includ legătura dintre dezvoltarea celulelor TH17 și IL-6, o citokină puternic stimulată la pacienții cu covid-19 care experimentează furtuna de citokine (împreună cu inducerea IL-8). Un impuls suplimentar vine din rolul IL-17 în promovarea activării, recrutării din măduva osoasă și extravazării eozinofilelor în organele țintă, cum ar fi plămânii, și constatarea că aluminiul, un adjuvant care promovează imunitatea de tip TH2, reduce de fapt imunopatologia. Astfel de observații evidențiază importanța potențială a selectării platformelor de administrare a vaccinurilor și a adjuvanților care îndepărtează răspunsurile gazdei de la o reacție imună de tip TH17.

Îmbunătățirea dependentă de anticorpi

Îmbunătățirea dependentă de anticorpi (IDA) este o a doua preocupare și rezultă, în general, atunci când anticorpii non-neutralizatori se leagă de virusul nou pentru a promova absorbția crescută a virusului în celulele gazdă prin intermediul receptorilor Fcy (FcyR).

Poate că cel mai cunoscut exemplu de IDA apare în urma infecției cu serotipuri multiple ale virusului Dengue, raportate pentru prima dată de Halstead și O’Rourke în anii 1970 și care au influențat acum proiectarea de noi vaccinuri Dengue. Cu toate acestea, IDA poate influența și evoluția clinică a mai multor infecții virale respiratorii importante.

De exemplu, un studiu observațional a constatat că vaccinul gripal sezonier inactivat trivalent 2008-2009 ar fi putut provoca boli amplificate în timpul gripei pandemice H1N1, deși un alt studiu a constatat de fapt contrariul. Boala imunitară rezultată din vaccinul cu virus respirator sincițial inactivat cu formalină (RSV) din anii 1960 poate rezulta parțial și din IDA, posibil prin anticorpi non-neutralizanţi pentru antigenele virale care au fost alterate de formalină, deși este, de asemenea, posibil ca răspunsurile de tip TH17 evidențiate mai sus să fie, de asemenea, relevante.

Există date contradictorii privind rolul IDA în infecțiile grave cu coronavirus. Anticorpii împotriva proteinei S pot spori absorbția virusului de către celule in vitro, deși relevanța clinică a acestor constatări este contradictorie. De exemplu, există studii clinice care constată că anticorpii specifici SARS-CoV nu sunt dăunători la pacienții cu SARS, deși s-a observat că anticorpii coronavirus non-neutralizanți pot provoca IDA în peritonita infecțioasă felină. Astfel de eforturi i-au determinat pe cercetători să îndepărteze epitopii potențiali ai proteinei S care promovează IDA situaţi în afara RBD și să se concentreze asupra RBD ca un candidat principal pentru vaccin.

Un vaccin care utilizează proteina RBD a SARS-CoV este în curs de dezvoltare de către grupul nostru pentru a oferi imunitate de protecție împotriva provocării virusului omolog, minimizând sau prevenind îmbunătățirea imunității. De asemenea, este avansat ca potențial vaccin heterolog împotriva SARS-CoV-2 pe baza studiilor de legare încrucișată și de neutralizare încrucișată utilizând pseudovirusuri, ser convalescent și anticorpi policlonali și monoclonali. Nu este clar dacă un vaccin heterolog ar putea spori riscul de IDA. De exemplu, IDA a fost observată la animalele de laborator vaccinate cu virusuri heterologe inactive, posibil datorită anticorpilor non-neutralizanți. Cu toate acestea, din studiile care utilizează un vaccin MERS-CoV, s-a propus, de asemenea, că anticorpii neutralizanți ar putea induce IDA.

Comentarii finale

Cum ajută discuția de mai sus proiectarea, dezvoltarea și testarea vaccinului?
1. Printre principalele constatări de cea mai mare importanță se numără, mai întâi, faptul că în testarea preclinică pe animale de laborator se observă că vaccinurile experimentale din vectorii de virus pot provoca imunopatologie datorită infiltrării pulmonare cu celulele mononucleare și eozinofile.
2. În al doilea rând, dimpotrivă, aluminiul reduce infiltrarea celulară, în timp ce IDA in vitro este legată atât de anticorpi non-neutralizatori din afara proteinei S RBD, cât și de anticorpi neutralizanți. Deși nu avem dovezi puternice că astfel de studii in vitro sau pe animale de laborator sunt predictive pentru siguranța clinică, ele indică în direcția utilității vaccinurilor subunitare, inclusiv a RBD și adjuvanţilor. Acum lucrăm pentru a avansa această abordare în clinică pentru studiile de fază I.

Autori: Peter J. Hotez, David B. Corry & Maria Elena Bottazzi

Citiţi şi:
Profesorul Sucharit Bhakdi despre cele patru mari pericole ale vaccinului anti-covid
Moderna a conceput vaccinul anti-covid din 13 ianuarie 2020, cu două luni înainte de declararea pandemiei!

yogaesoteric
21 aprilie 2021